脑科学顶刊导读045期：聚焦阿尔兹海默症和帕金森病（Brain，Molecular Psychiatry）

✎ 顶刊导读目录 

1，先进的MRI技术在经颅高强度聚焦超声定位中的应用 

2，p301 tau小鼠海马网络畸变和记忆缺陷的出现与早期基因特征有关 

3，阿尔茨海默氏病中β样淀粉蛋白调节神经丝轻链和脑萎缩之间的关联

4，常染色体显性遗传阿尔茨海默氏病中的Aβ、tau蛋白和星形胶质细胞病理学：AβPParc和PSEN1DE9

5，以患者为中心的综合管理：重塑慢性神经疾病护理的网络模型——以帕金森氏病为例 

1，先进的MRI技术在经颅高强度聚焦超声定位中的应用 

期刊：Brain

作者：CholeFu

表. 简要列出了靶向方法、优点、缺点、MRI供应商，本文技术的具体序列参数，目前FDA的批准情况和靶向的方法是否或如何被验证

磁共振引导的高强度聚焦超声是一种新型的、无创的、图像引导的系统，能够以亚毫米的精度烧蚀颅内组织，目前被FDA批准用于特发性震颤和震颤性帕金森病。本文回顾了目前基于腹侧中间核的靶点标记技术的局限性，并展示了与磁共振引导的高强度聚焦超声和深部脑刺激相关的新兴成像技术的作用。

标准MRI序列的一个明显的局限性是不能清楚地识别腹侧中间核、齿状红核丘脑束和其他的脑深部核团。本文提供了原始的注释图像，界定了腹正中核、齿状红核丘脑束和其他脑深部核团在先进的MRI序列（如快速灰质采集T1反转恢复，FGATIR)、定量磁化率图、磁化率加权成像和弥散张量成像的纤维追踪。

此外，我们还回顾了这些新型MRI技术的临床效果，并与目前建立的基于靶点标记的靶向技术进行了比较（见表）。本文在深部脑刺激和磁共振引导下的高强度聚焦超声中都具有广泛的适用性。

https://doi.org/10.1093/brain/awaa107

2，p301 tau小鼠海马网络畸变和记忆缺陷的出现与早期基因特征有关 

期刊：Brain

作者：CholeFu    

阿尔茨海默病和额颞叶痴呆的特征是tau沉积。本文分析了tau蛋白病理对转tau蛋白小鼠海马神经元回路的影响，发现学习障碍的发生与神经元网络失效、即时早期基因改变和神经元过度兴奋有关。

脑内tau蛋白的过度磷酸化和沉积是额颞叶痴呆和阿尔茨海默病的特征。在tau编码的MAPT基因中，转基因小鼠模型产生能够再现人类神经退行性疾病的主要病理特征，包括tau蛋白的过度磷酸化和神经纤维缠绕的形成。本研究将转基因p301突变的人tau蛋白表达在小鼠海马神经元中并表征了所涉网络功能的影响。

在实验组的TAU58/2小鼠中，电生理和脑电记录中与长期电位缺失和神经网络畸变一致。在TAU58/2小鼠出现明显缺陷之前，基因表达谱显示出了与神经网络超同步的一致且即时的早期基因信号。我们发现仅含有tau病理的神经元出现即时的早期基因活动增加，这提供了异常tau和网络功能障碍之间的细胞联系。

综上所述，我们的研究表明，tau病理通过异常兴奋个别的、异常的神经元，从而驱动神经网络功能障碍，导致记忆缺陷。

https://doi.org/10.1093/brain/awaa133

3，阿尔茨海默氏病中β样淀粉蛋白调节神经丝轻链和脑萎缩之间的关联

期刊：Molecular Psychiatry

作者：Роза

神经丝轻链（Neurofilament light chain, NFL）作为各种神经退行性疾病神经元损伤的生物标志物，在临床应用中已获得了强有力的支持。而在AD中，其在淀粉样蛋白病理学背景下对局部神经元损伤的反应仍不清楚。

这篇研究包括83名认知正常（cognitively normal, CN）受试者、160名轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）受试者和73名AD受试者，这些受试者根据β样淀粉（amyloid-beta, Aβ）状态进一步分为阳性或阴性（Aβ⁺ vs Aβ⁻）。另外，还分析了13只大鼠，包括5只野生型大鼠和8只McGill-R-Thy1-APP转基因（Tg）大鼠。

在临床研究中，楔前叶/后扣带皮层和海马灰质密度的减少与MCI Aβ⁺和AD Aβ⁺的脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）或血浆中NFL浓度升高显著相关。而且，AD Aβ⁺表现出AD易感脑区灰质密度降低与CSF或血浆中NFL浓度升高显著相关。与之一致地，在淀粉样蛋白病理状态下，Tg大鼠重现并验证了CSF的NFL与顶颞叶皮层、内嗅皮层和海马中灰质密度之间的关联。

总之，在存在淀粉样蛋白阳性的情况下，AD临床谱和淀粉样Tg大鼠模型中，AD易感区域中CSF和血浆中灰质密度降低和NFL浓度升高相关。这些发现进一步支持NFL作为AD生物标志物分类研究框架中的神经元损伤生物标志物，并支持在临床试验中评估治疗效果。

https://www.nature.com/articles/s41380-020-0818-1

4，常染色体显性遗传阿尔茨海默氏病中的Aβ、tau蛋白和星形胶质细胞病理学：AβPParc和PSEN1DE9

期刊：Molecular Psychiatry

作者：Роза

3H-异戊二烯、3H-THK5117和3H-MK6240在大型冰冻切片上的总结合放射自显影图

常染色体显性遗传阿尔茨海默氏病（Autosomal-dominant Alzheimer’s disease, ADAD）可能与大脑中非典型Aβ沉积有关。使用¹¹C-匹兹堡化合物B（Pittsburgh compound B, PiB）示踪剂进行的体内淀粉样蛋白成像显示，ADAD与偶发的阿尔茨海默氏病（sporadic Alzheimer’s disease, sAD）患者大脑之间的结合差异。

为了进一步了解这些遗传变异的各种病理特征，研究使用³H-PiB、³H-MK6240-³H-THK5117和³H-异戊二烯进行了大型冷冻半球放射自显影和脑匀浆结合测定，在2个AβPParc突变携带者、1个PSEN1ΔE9突变携带者和3例sAD病例中特异性检测淀粉样蛋白原纤维、tau沉积和激活的星形胶质细胞。

将结果分别与Abeta 40、Abeta 42、AT8和GFAP免疫染色以及刚果红和Bielschowsky染色进行了比较。PiB在AβPParc中显示出非常低的结合力；在PSEN1ΔE9和sAD组织中观察到高结合，但结合模式不同。分别对AβPParc、PSEN1ΔE9和sAD观察到了可比较的³H-THK5117和³H-异戊二烯脑匀浆结合。在ADAD中观察到³H-MK6240和³H-THK5117之间存在一些差异。在AβPParc中观察到³H-异戊二烯与³H-THK5117结合之间存在正相关，而在PSEN1ΔE9和sAD中未发现这种相关。研究表明AD和sAD的两个遗传变异之间的淀粉样斑块的性质差异。

尽管在AβPParc病例中缺乏PiB可测量的淀粉样蛋白原纤维，但仍观察到高区域tau和星形胶质细胞结合。与在AβPParc病例中观察到的正相关相反，PSEN1ΔE9和sAD中³H-异戊二烯和³H-THK5117结合之间缺乏相关性，表明了AD变体之间的病理级联存在差异，需要进一步进行体内研究。

https://www.nature.com/articles/s41380-020-0817-2

5，以患者为中心的综合管理：重塑慢性神经疾病护理的网络模型——以帕金森氏病为例 

期刊：The Lancet Neurology

作者：Sybil

慢性神经系统疾病医疗护理面临的挑战和解决策略

在世界范围内，慢性神经系统疾病都是导致残疾的主要原因。然而，我们的医疗保健系统并不能满足许多慢性神经系统疾病患者的需求。跨学科协作不足，以及及时获得服务和治疗机会的缺乏分散了医疗服务。此外，医疗护理通常是响应性的，并且由于缺乏特定疾病的专业知识以及无法开展非药物干预措施，复杂问题没有得到有效管理。治疗计划往往侧重于疾病本身而非患者个体，且患者通常不参与临床决策。

本文中，我们站在患者的角度总结了当前神经系统疾病医疗护理存在的挑战。通过使用帕金森氏病作为模型疾病，我们展示了一个以患者为中心的综合护理概念，其中包括了用于改善慢性神经系统疾病患者医疗保健服务的循证方案，期待为帕金森氏病患者提供的护理改善也可以推广应用于其他慢性神经系统疾病。

我们预计这种综合护理模式在将来能够改善患者的生活质量，为医疗保健专业人员创造积极的工作环境，并且价格保持在可承受范围。

https://www.thelancet.com/pdfs/journals/laneur/PIIS1474-4422(20)30064-8.pdf

作者信息

 

校审：Freya（brainnews编辑部）

题图：Singularity Hub

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